Διαταραχές που βρέθηκαν σε νευρώνες προερχόμενους από άτομα με σχιζοφρένεια και γενετική μετάλλαξη

Διαταραχές που βρέθηκαν σε νευρώνες προερχόμενους από άτομα με σχιζοφρένεια και γενετική μετάλλαξη

Μια επιστημονική ομάδα έχει δείξει ότι η απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών στον εγκέφαλο επηρεάζεται σε ασθενείς με σχιζοφρένεια που έχουν μια σπάνια μετάλλαξη ενός γονιδίου που είναι γνωστό ότι προδιαθέτει τους ανθρώπους σε μια σειρά νευροαναπτυξιακών διαταραχών.

Σημαντικά, τα αποτελέσματα της έρευνας με νευρώνες που προέρχονται από τον άνθρωπο επικύρωσαν προηγούμενα και νέα πειράματα που διαπίστωσαν την ίδια σημαντική μείωση στην απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών και τη συναπτική σηματοδότηση σε γενετικά τροποποιημένους ανθρώπινους νευρώνες με την ίδια γενετική παραλλαγή - τη διαγραφή της νευρεξίνης 1 (NRXN1). Το NRXN1 είναι ένα γονίδιο που κωδικοποιεί πρωτεΐνη στη σύναψη, μια κυτταρική σύνδεση που συνδέει δύο νευρικά κύτταρα για να επικοινωνούν αποτελεσματικά.

Τόσο η έρευνα με ανθρώπινους νευρώνες που προέρχονται από τον άνθρωπο όσο και από τους μηχανικούς, διαπίστωσε επίσης αύξηση των επιπέδων του CASK, μιας πρωτεΐνης που δεσμεύει το NRXN1, οι οποίες συσχετίστηκαν με αλλαγές στην έκφραση του γονιδίου.

«Η απώλεια ενός αντιγράφου αυτού του γονιδίου νευρεξίνης 1 συμβάλλει κατά κάποιο τρόπο στην αιτιολογία ή στον μηχανισμό της νόσου σε αυτούς τους ασθενείς με σχιζοφρένεια», λέει ο μοριακός νευροεπιστήμονας ChangHui Pak, επίκουρος καθηγητής βιοχημείας και μοριακής βιολογίας στο Πανεπιστήμιο της Μασαχουσέτης Amherst και επικεφαλής συγγραφέας της δημοσιευμένης έρευνας. στο Πρακτικά της Εθνικής Ακαδημίας Επιστημών. «Προκαλεί έλλειμμα στη νευρική επικοινωνία».

Ο Pak προσθέτει γρήγορα ότι παρόλο που αυτή η μετάλλαξη ενός γονιδίου θέτει τους ανθρώπους σε κίνδυνο για σχιζοφρένεια, αυτισμό, σύνδρομο Tourette και άλλες νευροψυχιατρικές διαταραχές, «στο τέλος της ημέρας, δεν γνωρίζουμε τι προκαλεί σχιζοφρένεια. Αυτή η παραλλαγή μας δίνει μια εικόνα για το ποιες κυτταρικές οδούς θα διαταραχθούν μεταξύ των ατόμων με σχιζοφρένεια και οδηγούν στη μελέτη αυτής της βιολογίας. "

Όταν διεξήγαγε το μεγαλύτερο μέρος της έρευνας, η Pak δούλευε στο εργαστήριο του Πανεπιστημίου του Στάνφορντ του Thomas Südhof, ενός νευροεπιστήμονα που μοιράστηκε το βραβείο Νόμπελ του 2013 στη Φυσιολογία ή την Ιατρική για να βοηθήσει στη δημιουργία της μοριακής βάσης για τη χημεία του εγκεφάλου, συμπεριλαμβανομένης της απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών.

Η ερευνητική ομάδα έλαβε δείγματα κυττάρων από ασθενείς με σχιζοφρένεια με διαγραφή NRXN1, οι οποίοι δώρισαν δείγματα σε ένα εθνικό βιολογικό αποθετήριο για γενετικές μελέτες ψυχιατρικών διαταραχών. Ο Pak και οι συνεργάτες του μετέτρεψαν τα δείγματα των συμμετεχόντων σε βλαστικά κύτταρα και στη συνέχεια τα μετέτρεψαν σε λειτουργικούς νευρώνες για μελέτη. «Αναστρέφουμε αυτά τα κύτταρα πίσω, σχεδόν σαν μια μηχανή χρόνου - πώς φαινόταν νωρίς το μυαλό αυτών των ασθενών», εξηγεί ο Pak.

Τα εργαστήρια στο Stanford, το Rutgers University και το FUJIFILM Cellular Dynamics συμμετείχαν ανεξάρτητα στη δημιουργία και ανάλυση νευρώνων. Για σύγκριση με τους νευρώνες που προέρχονται από τον άνθρωπο, ο Pak και η ομάδα δημιούργησαν επίσης ανθρώπινους νευρώνες από εμβρυϊκά βλαστικά κύτταρα, σχεδιάζοντας τους να έχουν ένα λιγότερο αντίγραφο του γονιδίου NRXN1. Με τους μηχανικούς ανθρώπινους νευρώνες, είχαν προηγουμένως παρατηρήσει την εξασθένιση των νευροδιαβιβαστών και ενδιαφέρονται για το αν θα έχουν τα ίδια ευρήματα με τους νευρώνες που προέρχονται από τον ασθενή.

«Ήταν καλό να βλέπουμε το συνεπές βιολογικό εύρημα ότι πράγματι η διαγραφή της νευρεξίνης 1 σε αυτούς τους ασθενείς βλάπτει πραγματικά τη νευρωνική συναπτική επικοινωνία τους, και δεύτερον ότι αυτό μπορεί να αναπαραχθεί σε διαφορετικές τοποθεσίες όποιος κάνει το πείραμα», λέει ο Pak.

Συγκεκριμένα, οι ερευνητές δεν είδαν την ίδια μείωση στην απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών και άλλα αποτελέσματα στους κατασκευασμένους νευρώνες ποντικού με ανάλογη διαγραφή NRXN1. «Αυτό που υποδηλώνει είναι ότι υπάρχει ένα ανθρώπινο συστατικό σε αυτόν τον φαινότυπο. Οι ανθρώπινοι νευρώνες είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι σε αυτή τη γενετική προσβολή, σε σύγκριση με άλλους οργανισμούς, προσθέτοντας στην αξία της μελέτης των ανθρώπινων μεταλλάξεων σε ανθρώπινα κυτταρικά συστήματα », λέει ο Pak.

Η δυνατότητα αναπαραγωγής των αποτελεσμάτων είναι το κλειδί για την ανάπτυξη φαρμάκων που μπορούν να θεραπεύσουν καλύτερα τη σχιζοφρένεια. «Όλα έγιναν τυφλά και σε διαφορετικούς ιστότοπους. Θέλαμε όχι μόνο να μάθουμε για τη βιολογία, αλλά και να είμαστε στην κορυφή του παιχνιδιού μας για να διασφαλίσουμε την αυστηρότητα και την αναπαραγωγιμότητα αυτών των ευρημάτων », λέει ο Pak. «Δείξαμε στο πεδίο πώς μπορεί να γίνει αυτό.»

Η Pak και η ομάδα της συνεχίζουν τώρα την έρευνα στο Pak Lab, υποστηριζόμενη από πενταετή επιχορήγηση 2.25 εκατομμυρίων δολαρίων από το Εθνικό Ινστιτούτο Ψυχικής Υγείας. Οι επιστήμονες χρησιμοποιούν τις τελευταίες μεθοδολογίες βλαστικών κυττάρων και νευροεπιστήμης για να διερευνήσουν τη μοριακή βάση της συναπτικής δυσλειτουργίας στη σχιζοφρένεια και άλλες νευροψυχιατρικές διαταραχές.