Μπορεί να προληφθεί η λευχαιμία σε παιδιά με σύνδρομο Down;

Σύνδρομο Down

Για πρώτη φορά, οι επιστήμονες της Πριγκίπισσας Μαργαρίτας έχουν καταρτίσει πού και πώς ακριβώς ξεκινά η λευχαιμία, καθώς και σε μωρά με σύνδρομο Down σε προκλινικές εκδόσεις, οδηγώντας τον τρόπο πιθανής αποφυγής αυτών των καρκινικών κυττάρων στο μέλλον.

Τα παιδιά με σύνδρομο Down έχουν στην πραγματικότητα 150 φορές αυξημένη απειλή να δημιουργήσουν μυελογενή λευχαιμία μέσα στα πρώτα 5 χρόνια της ζωής τους. Ωστόσο, η συσκευή μέσω της οποίας το προστιθέμενο αντίγραφο του χρωμοσώματος 21 τείνει στη λευχαιμία παραμένει ασαφής.

Το σύνδρομο Down είναι μια συγγενής ασθένεια που προκαλείται από ένα αυθαίρετο λάθος στην κυτταρική διαίρεση σε πολύ πρώιμη ανθρώπινη πρόοδο που οδηγεί σε ένα επιπλέον αντίγραφο του χρωμοσώματος 21. Αυτό το προστιθέμενο αντίγραφο είναι αυτό που δημιουργεί τις αναπτυσσόμενες τροποποιήσεις καθώς και τις φυσικές ιδιότητες που συνδέονται με το σύνδρομο, της προδιάθεσης στη λευχαιμία.

Ωστόσο, το συγκεκριμένο είδος των κυττάρων του αίματος στο οποίο ξεκινά η λευχαιμία κατά την πρόοδο του εμβρύου, μαζί με τις κληρονομικές αλλαγές που δημιουργούν αυτό το κύτταρο για να καταλήξει να είναι προλευχαιμικό, στην πραγματικότητα απέφυγε τους επιστήμονες στο παρελθόν. Επιπλέον, οι επιπλέον ανωμαλίες που πρέπει να αναπτυχθούν σε όλη τη νεολαία για να μετατραπεί η προελευχαιμία σε έντονη λευχαιμία ήταν άγνωστες.

Η έρευνα καθώς και τα αποτελέσματα της πολύ πρώιμης ανάπτυξης της λευχαιμίας στο σύνδρομο Down από το ερευνητικό εργαστήριο της πριγκίπισσας Επιστήμονας της πριγκίπισσας Μαργαρίτας Δρ John Dick κυκλοφόρησαν στο Επιστήμη9 Ιουλίου 2021. Μεταδιδακτορικός άλλος Ο Δρ Elvin Wagenblast είναι ο πρώτος συγγραφέας, καθώς και ο Συνεργάτης Επιστήμονας Δρ Eric Lechman είναι συν-ανώτερος συγγραφέας, μαζί με τον Δρ Ντικ.

«Μια ολόκληρη σειρά κυτταρικών συμβάντων έχει ήδη συμβεί προτού διαγνωστεί ένα άτομο με την ασθένεια», συζητά ο Δρ Ντικ. «Δεν μπορείτε να πείτε σε αυτό το σημείο ποια σειρά γεγονότων συνέβη πρώτα, απλά ξέρετε ότι έχει ήδη συμβεί.

«Για πρώτη φορά, η εκδοχή μας μας δίνει κατανόηση στη διαδικασία της ανθρώπινης λευχαιμίας. Τελικά, θα μπορούσαμε να σταματήσουμε το έντονο πρόβλημα υγείας θεραπεύοντάς το στο αρχικό του στάδιο, όταν είναι προλευχαιμικό, για να σταματήσουμε την ανάπτυξή του για να ολοκληρώσουμε την εμφυτευμένη λευχαιμία ».

Χρησιμοποιώντας ένα προκλινικό μοντέλο που περιλαμβάνει κύτταρα ανθρώπινου συνδρόμου Down από μια βιολογική τράπεζα ανθρώπινου ιστού, μαζί με μια βελτιωμένη μέθοδο CRISPR / Cas9 για γονιδιακή αλλοίωση στα ανθρώπινα βλαστικά κύτταρα αίματος που αναπτύχθηκε από τον Drs. Ο Wagenblast και ο Lechman στην Princess Margaret, η ομάδα ξεκίνησαν να καταγράψουν τα βήματα που εμπλέκονται σε αυτήν τη συγκεκριμένη εξέλιξη της λευχαιμίας.

Η παροδική προλευχαιμία είναι μια μοναδική πάθηση που εμφανίζεται συχνά σε νεογέννητα με σύνδρομο Down, η οποία είτε μπορεί να εξαφανιστεί αυθόρμητα εντός ημερών έως μηνών από τη γέννηση, είτε να μετατραπεί σε οξεία μυελογενή λευχαιμία εντός τεσσάρων ετών, αποκτώντας επιπλέον μεταλλάξεις σε ορισμένα άτομα.

Τι Δρ. Οι Wagenblast, Lechman και Dick αποκάλυψαν σε αυτό το έργο ήταν τα διακριτά κυτταρικά και γενετικά γεγονότα που σχετίζονται με την παροδική προλευχαιμία, από την αρχή τους στο έμβρυο, έως την περαιτέρω πρόοδο στη λευχαιμία στην παιδική ηλικία.

Συγκεκριμένα, η ομάδα κατάφερε να δοκιμάσει μια ποικιλία τύπων κυττάρων αίματος και να εντοπίσει ότι η παροδική προλευχαιμία προέρχεται μόνο από μακροχρόνια αιμοποιητικά βλαστικά κύτταρα (HSCs), με τη μετάλλαξη GATA1, ήδη από το δεύτερο τρίμηνο ενός εμβρύου με σύνδρομο Down. Η προλευχαιμία δεν ξεκινά σε HSCs από δείγματα συνδρόμου εκτός Down.

Μόνο οι HSC είναι σε θέση να αναγεννήσουν ολόκληρο το σύστημα αίματος και να διατηρήσουν τη μακροπρόθεσμη έξοδο λόγω της μοναδικής συνεχούς ικανότητάς τους για ανανέωση. Σε μια ευρύτερη εικόνα, το γεγονός ότι η κυτταρική προέλευση της παιδιατρικής λευχαιμίας περιορίζεται μόνο σε μακροχρόνια HSCs μπορεί να έχει επιπτώσεις σε άλλα είδη παιδικών λευχαιμιών πέρα ​​από το σύνδρομο Down.

Η οξεία λευχαιμία συμβαίνει μόνο μετά τις δύο πρώτες μεταλλάξεις - το επιπλέον αντίγραφο του χρωμοσώματος 21 και της μετάλλαξης GATA1 - έχουν τεθεί σε ισχύ και έχουν «κλειδώσει» τους απογόνους ή τους απογόνους κατάντη των αλλαγμένων μακροπρόθεσμων HSC για να αποκτήσουν περαιτέρω μεταλλάξεις που οδηγούν σε πλήρως μετασχηματισμένους οξεία λευχαιμία, εξηγεί ο Δρ Lechman.

«Στην πραγματικότητα δημιουργήσαμε μια ανθρώπινη κατάσταση σε μια προκλινική εκδοχή, αποδεικνύοντας πώς τα γενετικά τροποποιημένα, εκτός από τα κανονικά ανθρώπινα βλαστικά κύτταρα αίματος, ενεργούν σε αυτό, καθώς και ευημερούσαμε στην αναδημιουργία των ακριβών, δυναμικών ενεργειών ακριβώς του πώς δημιουργείται η λευχαιμία », Λέει ο Δρ Ντικ. «Αυτή τη στιγμή έχουμε πολλές ιδέες σχετικά με τις κληρονομικές ανωμαλίες που προκαλούν αυτές οι ανωμαλίες όταν δημιουργούν λευχαιμία».

Η ομάδα εντόπισε επίσης το CD117 / KIT ως έναν μοναδικό δείκτη επιφανείας κυτταρικών πρωτεϊνών στα αλλοιωμένα βλαστικά κύτταρα που οδηγούν σε ασθένειες που προκαλούν τα κύτταρα να πολλαπλασιαστούν. Στο προκλινικό μοντέλο και τη ρύθμιση, οι ερευνητές μπόρεσαν να στοχεύσουν και να εξαλείψουν τα προκαλεαιμικά βλαστοκύτταρα χρησιμοποιώντας αναστολείς CD117 / KIT μικρού μορίου για να αποτρέψουν την εξέλιξή τους σε οξεία λευχαιμία.

Οι ερευνητές σημειώνουν ότι αυτή η προληπτική στρατηγική θα μπορούσε ενδεχομένως να χρησιμοποιηθεί στα νεογνά του συνδρόμου Down και ακόμη και να επεκταθεί σε άλλες παιδικές λευχαιμίες που είναι γνωστό ότι ξεκίνησαν κατά τη διάρκεια της εμβρυϊκής ανάπτυξης.

«Η επιστημονική σημασία της ικανότητας στόχευσης των προ-καρκινικών πληγών καθώς και της προστασίας από την ανάπτυξη στα καρκινικά κύτταρα είναι εκτεταμένη», λέει ο Δρ Ντικ, «σίγουρα θα άλλαζε την περιοχή των παιδιατρικών καρκινικών κυττάρων».