Forscher verwenden pränatales Editing im präklinischen Modell, um lysosomale Speicherkrankheit zu korrigieren

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Forscher des Children's Hospital of Philadelphia (CHOP) ergänzen die wachsende Literatur, die die Möglichkeit der Korrektur tödlicher genetischer Krankheiten vor der Geburt zeigt, mit DNA-Basen-Editierung in einem pränatalen Mausmodell, um eine lysosomale Speicherkrankheit, die als Hurler-Syndrom bekannt ist, zu korrigieren. Mit einem Adenin-Basen-Editor, der in einem adeno-assoziierten viralen Vektor bereitgestellt wurde, korrigierten die Forscher die einzelne Basenmutation, die für die Erkrankung verantwortlich ist, die vor der Geburt beginnt und mehrere Organe betrifft, die unbehandelt im Kindesalter zum Tod führen kann.

Die Ergebnisse wurden heute veröffentlicht in Nature Communications.

„Diese Studie zeigt, dass die pränatale Basisbearbeitung für das Hurler-Syndrom in einem präklinischen Mausmodell durchführbar ist“, sagte der leitende Autor William H. Peranteau, MD, ein behandelnder Chirurg in der Abteilung für Allgemein-, Thorax- und Fetalchirurgie bei CHOP und Adzick-McCausland Distinguished Lehrstuhl für Fetal- und Kinderchirurgie. „Wir zeigten nicht nur den Nutzen der Behandlung der Krankheit vor der Geburt, sondern zeigten auch eine gewisse Korrektur der Krankheit durch Base Editing nach der Geburt.

Das Hurler-Syndrom, auch bekannt als Mukopolysaccharidose Typ I (MPS-IH), ist eine lysosomale Speicherkrankheit, die etwa 1 von 100,000 Babys in der westlichen Welt betrifft und häufig durch eine einzelne DNA-Basenmutation verursacht wird, bei der ein Adenin anstelle von a . vorhanden ist Guanin. Im Alter von 6 Monaten können sich bei Kindern Leber- und Milzschwellungen, Bauchwandhernien, muskuloskelettale Anomalien, Netzhaut- und neurokognitive Degeneration sowie Herzerkrankungen zeigen. Unbehandelt können Patienten im Alter von 5 bis 10 Jahren an kardiorespiratorischen Komplikationen sterben. Selbst bei der Behandlung treten bei Patienten Komplikationen auf, da aktuelle Therapien nur begrenzt wirksam sind, insbesondere bei verzögertem Beginn.

Da die Pathologie der Krankheit vor der Geburt beginnt, sah das Forscherteam das Syndrom als Kandidat für eine vorgeburtliche Behandlung. Mit diesem Ziel verwendeten die Forscher die CRISPR-Basenbearbeitung, die nur einen einzelsträngigen DNA-Bruch erfordert und als effizienter und sicherer als andere Bearbeitungsansätze gilt, um das mutierte Adenin im Mausmodell von MPS-IH in Guanin umzuwandeln.

Die Forscher verwendeten einen viralen Vektor des Adeno-assoziierten Virus Serotyp 9 (AAV9), um den Baseneditor an ein fötales Mausmodell zu liefern. Sie zeigten, dass pränatal behandelte Mäuse ein erhöhtes Überleben und eine Verbesserung von Stoffwechsel-, Skelett- und Herzerkrankungen zeigten. Bemerkenswert ist, dass die Forscher korrigierte Zellen nicht nur in der Leber, sondern auch im Herzen beobachteten und zeigten, dass die Behandlung in mehreren Organen wirksam war.

Um die Machbarkeit der Behandlung nach der Geburt zu beurteilen, testeten die Forscher den Ansatz an 10 Wochen alten MPS-IH-Mäusen und beobachteten eine effiziente zielgerichtete Bearbeitung in Herz und Leber, die auch mit einer kardialen Verbesserung einherging. Während Kontrollmodelle mit der Krankheit zwischen 4 und 6 Monaten einen kardialen Rückgang aufwiesen, der manchmal zum Tod führte, zeigten postnatal behandelte Mäuse eine Herzerkrankung nach 4 Monaten, aber die Progression verlangsamte sich im Alter von 4 bis 6 Monaten. Ähnlich wie bei vorgeburtlich behandelten Mäusen starb keine der nach der Geburt behandelten Mäuse bis zum Studienendpunkt.

„Angesichts des pränatalen Ausbruchs der Krankheit, des Potenzials für eine nicht-invasive pränatale Diagnose und der fortschreitenden und morbiden Natur der Krankheit stellen das Hurler-Syndrom und andere lysosomale Speicherkrankheiten attraktive Ziele für die Behandlung vor der Geburt dar“, sagte Peranteau. „Obwohl die Sicherheit dieser Ansätze für Mütter und Föten vor der klinischen Translation noch streng charakterisiert werden muss, bietet diese Machbarkeitsstudie Hoffnung für genetische Erkrankungen mit begrenzten postnatalen Behandlungen.“