Bemerkenswerte neue Erkenntnisse über die Pathologie des Usher-Syndroms

Bemerkenswerte neue Erkenntnisse über die Pathologie des Usher-Syndroms

Das Human-Usher-Syndrom (USH) ist die häufigste Form der erblichen Taubblindheit. Betroffene können von Geburt an taub sein, an Gleichgewichtsstörungen leiden und mit fortschreitender Krankheit ihr Augenlicht verlieren. Seit rund 25 Jahren forscht die Forschergruppe um Professor Uwe Wolfrum vom Institut für Molekulare Physiologie der Johannes Gutenberg-Universität Mainz (JGU) am Usher-Syndrom. In Kooperation mit der Gruppe um Professor Reinhard Lührmann am Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie in Göttingen hat sein Team nun einen neuartigen Pathomechanismus identifiziert, der zum Usher-Syndrom führt.

Sie haben herausgefunden, dass das USher-Syndrom Typ 1G Protein SANS eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Spleißprozesses spielt. Darüber hinaus konnten die Forscher zeigen, dass Defekte im SANS-Protein zu Fehlern beim Spleißen von Genen im Zusammenhang mit dem Usher-Syndrom führen können, die die Krankheit provozieren können.

„Unser Ziel ist es, die molekularen Grundlagen aufzuklären, die beim Usher-Syndrom zur Degeneration der lichtempfindlichen Photorezeptorzellen im Auge führen“, sagt Professor Uwe Wolfrum. Bei Patienten mit USH können Cochlea-Implantate verwendet werden, um den Hörverlust auszugleichen. Für die damit verbundene Erblindung gibt es jedoch derzeit keine Therapien. Die aktuelle Untersuchung konzentriert sich auf eines der Usher-Syndrom-Proteine, das USH1G-Protein, bekannt als SANS. Frühere Forschungen von Wolfrums Team ergaben, dass SANS als Gerüstprotein fungiert. SANS hat mehrere Domänen, an die andere Proteine ​​andocken können und so die korrekte Zellfunktion sicherstellen. Mutationen im USH1G/SANS-Gen führen zu Fehlfunktionen der auditiven und vestibulären Haarzellen im Innenohr und der Photorezeptorzellen der Netzhaut, die für die sensorischen Defekte bei Usher-Syndrom-Patienten verantwortlich sind.

Es bleibt unklar, wie SANS zu pathogenen Prozessen im Auge beiträgt. Das vom USH1G-Gen kodierte Protein wird in den Photorezeptoren der Netzhaut- und Gliazellen exprimiert. „Bisher hatten wir uns SANS einfach als Gerüstmolekül vorgestellt, das an Transportprozessen im Zytoplasma beteiligt ist, die mit Ziliarfortsätzen verbunden sind“, sagt Wolfrum. „Aber kürzlich hat Adem Yildirim in seinem Ph.D. Dissertation im Internationalen Ph.D. Programm (IPP) in Mainz entdeckte, dass SANS mit Spleißfaktoren interagiert, um das Prä-mRNA-Spleißen zu regulieren.“

Bemerkenswerte neue Erkenntnisse über die Pathologie des Usher-Syndroms

SANS reguliert das Spleißen von prä-mRNA

Das Spleißen ist ein wichtiger Prozess auf dem Weg vom kodierenden Gen zur Biosynthese von Proteinen. Beim Spleißen passiert, dass nicht-kodierende Introns aus der zunächst transkribierten prä-mRNA entfernt oder beim alternativen Spleißen Exons ausgeschlossen werden, die für die nachfolgende Proteinvariante nicht benötigt werden. Die resultierende mRNA wird dann für die Proteinbiosynthese verwendet. Der Spleißprozess wird im Zellkern durch das Spleißosom katalysiert, eine dynamische, hochkomplexe molekulare Maschine, die während des Spleißprozesses sukzessive aus einer Reihe von Subkomplexen von Protein- und RNA-Komponenten zusammengesetzt wird.

„Uns hat überrascht, dass SANS nicht nur Bestandteil des Transports zu den Zilien an der Zelloberfläche ist, sondern auch im Zellkern aktiv ist und dort den Spleißprozess modulieren kann“, sagt Wolfrum und verweist auf die in . veröffentlichten Ergebnisse Nucleic Acids Research. Im Zellkern ist SANS dafür verantwortlich, Tri-snRNP-Komplexe oder Bestandteile von Spleißosom-Subkomplexen von den Cajal-Körpern, einer Art molekularem Fließband, auf die sogenannten Nuclear Speckles zu übertragen. In diesem Kompartiment binden Tri-snRNP-Komplexe an die Spleißosomenanordnung, um sie anschließend zu aktivieren. SANS ist wahrscheinlich auch an der Rückführung der tri-snRNP-Komponenten an die Cajal-Körper beteiligt.

Das Fehlen von SANS und auch pathogene Mutationen des USH1G/SANS-Gens verhindern, dass das Spleißosom korrekt zusammengesetzt und sequentiell aktiviert wird. Dies wiederum unterdrückt das korrekte Spleißen anderer Gene, die mit dem Usher-Syndrom in Verbindung stehen, was letztendlich zu deren Dysfunktion und damit zur Entwicklung der Störung führt. „Damit liefern wir den ersten Beweis dafür, dass eine Spleiß-Fehlregulation an der Pathophysiologie des Usher-Syndroms beteiligt sein kann“, fassen die Autoren ihre Ergebnisse in ihrem Artikel zusammen. Und Professor Uwe Wolfrum ergänzt: „Neben den neuen Erkenntnissen zum Spleißmechanismus haben wir auch neue Aspekte identifiziert, die wir im Hinblick auf die zukünftige Entwicklung von Konzepten zur Behandlung und Therapie des Usher-Syndroms untersuchen wollen.“