Beeinträchtigungen in Neuronen, die von Menschen mit Schizophrenie und genetischen Mutationen stammen

Beeinträchtigungen in Neuronen, die von Menschen mit Schizophrenie und genetischen Mutationen stammen

Ein wissenschaftliches Team hat gezeigt, dass die Freisetzung von Neurotransmittern im Gehirn bei Patienten mit Schizophrenie beeinträchtigt ist, die eine seltene, einzelne Genmutation aufweisen, von der bekannt ist, dass sie Menschen für eine Reihe von neurologischen Entwicklungsstörungen prädisponiert.

Bezeichnenderweise bestätigten die Ergebnisse der Forschung mit vom Menschen stammenden Neuronen frühere und neue Experimente, die die gleiche starke Abnahme der Neurotransmitter-Freisetzung und der synaptischen Signalübertragung in gentechnisch veränderten menschlichen Neuronen mit derselben genetischen Variante – der Deletion von Neurexin 1 (NRXN1) – fanden. NRXN1 ist ein proteinkodierendes Gen an der Synapse, einer zellulären Verbindung, die zwei Nervenzellen verbindet, um effizient zu kommunizieren.

Sowohl die Forschung mit vom Menschen stammenden als auch manipulierten menschlichen Neuronen fand auch einen Anstieg des CASK, eines NRXN1-bindenden Proteins, das mit Veränderungen der Genexpression verbunden war.

„Der Verlust einer Kopie dieses Neurexin-1-Gens trägt irgendwie zur Ätiologie oder zum Krankheitsmechanismus dieser Schizophrenie-Patienten bei“, sagt der molekulare Neurowissenschaftler ChangHui Pak, Assistenzprofessor für Biochemie und Molekularbiologie an der University of Massachusetts Amherst und Hauptautor der veröffentlichten Studie. in dem Proceedings of the National Academy of Sciences. "Es verursacht ein Defizit in der neuronalen Kommunikation."

Pak fügt schnell hinzu, dass, obwohl diese einzelne Genmutation Menschen einem Risiko für Schizophrenie, Autismus, Tourette-Syndrom und andere neuropsychiatrische Störungen aussetzt, „am Ende des Tages wissen wir nicht, was Schizophrenie verursacht. Diese Variante gibt uns Einblicke in die zellulären Signalwege, die bei Menschen mit Schizophrenie gestört würden, und gibt uns einen Hinweis, diese Biologie zu studieren.“

Als sie den Großteil der Forschung durchführte, arbeitete Pak im Labor der Stanford University von Thomas Südhof, einem Neurowissenschaftler, der 2013 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin erhielt, weil er dazu beigetragen hat, die molekularen Grundlagen für die Gehirnchemie zu legen, einschließlich der Freisetzung von Neurotransmittern.

Das Forschungsteam erhielt Zellproben von Schizophreniepatienten mit einer NRXN1-Deletion, die Proben an ein nationales Biorepositorium für genetische Studien psychiatrischer Erkrankungen spendeten. Pak und Kollegen wandelten die Proben der Teilnehmer in Stammzellen um und verwandelten sie dann in funktionelle Neuronen, um sie zu untersuchen. „Wir spulen diese Zellen zurück, fast wie eine Zeitmaschine – wie sahen die Gehirne dieser Patienten am Anfang aus“, erklärt Pak.

Labore in Stanford, Rutgers University und FUJIFILM Cellular Dynamics waren unabhängig an der Erzeugung und Analyse von Neuronen beteiligt. Zum Vergleich mit den vom Menschen stammenden Neuronen haben Pak und sein Team auch menschliche Neuronen aus embryonalen Stammzellen hergestellt und sie so konstruiert, dass sie eine Kopie des NRXN1-Gens weniger haben. Bei manipulierten menschlichen Neuronen hatten sie zuvor die Beeinträchtigung der Neurotransmitter festgestellt und waren daran interessiert, ob sie die gleichen Ergebnisse mit von Patienten stammenden Neuronen haben würden.

„Es war gut, den konsistenten biologischen Befund zu sehen, dass die Neurexin-1-Deletion bei diesen Patienten tatsächlich ihre neuronale synaptische Kommunikation durcheinander bringt und zweitens, dass dies über verschiedene Standorte hinweg reproduzierbar ist, wer auch immer das Experiment durchführt“, sagt Pak.

Bemerkenswerterweise sahen die Forscher nicht die gleiche Abnahme der Neurotransmitter-Freisetzung und anderer Effekte in gentechnisch veränderten Mausneuronen mit analoger NRXN1-Deletion. „Dies deutet darauf hin, dass dieser Phänotyp eine menschenspezifische Komponente hat. Die menschlichen Neuronen sind im Vergleich zu anderen Organismen besonders anfällig für diese genetische Beleidigung, was den Wert der Untersuchung menschlicher Mutationen in menschlichen Zellsystemen erhöht“, sagt Pak.

Die Reproduzierbarkeit der Ergebnisse ist der Schlüssel zur Entwicklung von Medikamenten, die Schizophrenie besser behandeln können. „Alles wurde blind und an verschiedenen Orten gemacht. Wir wollten nicht nur etwas über die Biologie lernen, sondern auch an der Spitze unseres Spiels stehen, um die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit dieser Ergebnisse zu gewährleisten“, sagt Pak. „Wir haben dem Feld gezeigt, wie das geht.“

Pak und ihr Team setzen nun die Forschung im Pak Lab fort, unterstützt durch einen fünfjährigen Zuschuss in Höhe von 2.25 Millionen US-Dollar vom National Institute of Mental Health. Die Wissenschaftler verwenden neueste Stammzell- und neurowissenschaftliche Methoden, um die molekularen Grundlagen der synaptischen Dysfunktion bei Schizophrenie und anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen zu erforschen.