Entführter Immunaktivator fördert das Wachstum und die Ausbreitung von Darmkrebs

Tissues

Durch einen komplexen, sich selbst verstärkenden Rückkopplungsmechanismus schaffen Darmkrebszellen Platz für ihre eigene Expansion, indem sie umliegende gesunde Darmzellen in den Tod treiben – und gleichzeitig ihr eigenes Wachstum ankurbeln. Diese Rückkopplungsschleife wird von einem Aktivator des angeborenen Immunsystems angetrieben. Forscher des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ) und der Universität Heidelberg haben diesen Mechanismus im Darmgewebe von Fruchtfliegen entdeckt.

Die Aufrechterhaltung eines gut funktionierenden Zustands eines Organs oder Gewebes erfordert einerseits ein Gleichgewicht zwischen Zellwachstum und -differenzierung und andererseits die Beseitigung defekter Zellen. Das Darmepithel ist ein gut untersuchtes Beispiel für dieses Gleichgewicht, das als „Gewebehomöostase“ bezeichnet wird: Stammzellen in den Darmkrypten produzieren ständig Vorläuferzellen, die sich weiter differenzieren, um die sich schnell verschlechternden reifen Zellen der Darmschleimhaut zu ersetzen.

Wachstum erfordert eine ständige dynamische Reorganisation der Gewebearchitektur: Defekte Zellen müssen auch durch mechanische Kräfte aus dem Gewebe verdrängt werden. Tumorzellen stören diese fein ausbalancierte Struktur: Sie machen aggressiv Platz für ihre eigene Expansion. Bisher war nicht klar, wie genau sie das tun.

Jun Zhou, Erica Valentini und Michael Boutros vom Deutschen Krebsforschungszentrum und der Universität Heidelberg haben diese Prozesse nun im Darmepithel der Fruchtfliege untersucht, das ähnlich aufgebaut ist wie der Darm von Säugetieren. Durch die Blockade des wichtigen BMP-Signalwegs lösten die Forscher zahlreiche Tumoren im Fliegendarm aus. Mit diesem Modell entdeckten sie, wie Krebszellen ihr eigenes Wachstum durch einen ausgeklügelten, sich selbst verstärkenden Feedback-Effekt beschleunigen.

Erstens zerreißen Tumorzellen die Gewebestruktur, indem sie auf die Zelladhäsion einwirken. Die dadurch veränderte mechanische Adhäsion der Darmzellen aktiviert einen stresssensitiven Signalweg in benachbarten Darmzellen, der wiederum die Aktivierung von Genen bewirkt, die den programmierten Zelltod (Apoptose) begünstigen: Das Team konnte große Mengen an Proteinen nachweisen, die initiieren Aopotose in den Darmzellen, die einzelne Tumorzellen umgeben.

Vermutlich durch Zytokine, die von sterbenden Darmzellen freigesetzt werden, wird der wachstumsfördernde JAK/Stat-Signalweg in Tumorzellen aktiviert, was zu einer weiteren Tumorausbreitung führt.

Das Team fand auch heraus, dass für diesen Prozess der Immunaktivator PGRP-LA benötigt wird. Wenn PGRP-LA ausgeschaltet ist, sterben weniger Dickdarmzellen durch Apoptose ab und auch das Tumorwachstum verlangsamt sich. „Die Darmkrebszellen entführen offenbar ein Signalmolekül des angeborenen Immunsystems und missbrauchen es für ihre eigenen Zwecke. Damit schlagen sie zwei Fliegen mit einer Klappe: Sie schaffen Platz für ihre Expansion, indem sie Darmzellen in ihrer Umgebung eliminieren – und befeuern zusätzlich ihr eigenes Wachstum“, erklärt Studienleiter Michael Boutros. Ob die gleichen Mechanismen auch bei der Ausbreitung menschlicher Darmtumore eine Rolle spielen, werden zukünftige Studien klären.