Kann Leukämie bei Kindern mit Down-Syndrom verhindert werden?

Down-Syndrom

Zum allerersten Mal haben Wissenschaftler von Prinzessin Margaret tatsächlich herausgearbeitet, wo und wie genau Leukämie bei Babys mit Down-Syndrom in präklinischen Versionen beginnt und sich etabliert, was den Weg ebnet, diese Krebszellen in Zukunft möglicherweise zu vermeiden.

Kinder mit Down-Syndrom haben tatsächlich ein 150-fach erhöhtes Risiko, innerhalb der ersten 5 Jahre ihres Lebens an myeloischer Leukämie zu erkranken. Doch die Vorrichtung, durch die das hinzugefügte Duplikat von Chromosom 21 zu Leukämie neigt, bleibt vage.

Das Down-Syndrom ist eine angeborene Krankheit, die durch einen willkürlichen Fehler bei der Zellteilung in der sehr frühen Entwicklung des Menschen verursacht wird und zu einem zusätzlichen Duplikat von Chromosom 21 führt der Anfälligkeit für Leukämie.

Die spezifische Blutzellart, bei der die Leukämie in der Entwicklung des Fötus beginnt, zusammen mit den erblichen Veränderungen, die diese Zelle zur Präleukämie machen, haben Wissenschaftler jedoch bisher tatsächlich vermieden. Darüber hinaus waren die zusätzlichen Anomalien, die sich während der gesamten Jugend aufbauen müssen, um eine Präleukämie direkt in eine intensive Leukämie zu verwandeln, nicht identifiziert.

Die Forschung sowie die Ergebnisse der sehr frühen Entwicklung von Leukämie beim Down-Syndrom aus dem Forschungslabor von Prinzessin Margaret Senior Scientist Dr. John Dick werden veröffentlicht in Wissenschaft, 9. Juli 2021. Postdoktorand SonstigesDr. Elvin Wagenblast ist der allererste Autor, sowie Affiliate-Wissenschaftler Dr. Eric Lechman ist zusammen mit Dr. Dick Co-Senior Writer.

„Bevor bei einer Person die Krankheit diagnostiziert wird, ist bereits eine ganze Reihe von zellulären Ereignissen eingetreten“, erläutert Dr. Dick. „Man kann zu diesem Zeitpunkt noch nicht sagen, welche Abfolge von Ereignissen zuerst passiert ist, man weiß nur, dass es bereits passiert ist.

„Unsere Version ermöglicht uns zum ersten Mal ein Verständnis bis in das Verfahren der menschlichen Leukämie hinein. Letztendlich können wir das ernsthafte Gesundheitsproblem möglicherweise stoppen, indem wir es in seinem frühesten Stadium, wenn es präleukämisch ist, behandeln, um seine Entwicklung zu einer vollständigen geblasenen Leukämie zu stoppen.“

Unter Verwendung eines präklinischen Modells, das menschliche Down-Syndrom-Zellen aus einer Biobank für menschliches Gewebe umfasst, zusammen mit einer verbesserten CRISPR/Cas9-Methode zur Genveränderung in menschlichen Blutstammzellen, die von Drs. Wagenblast und Lechman bei Princess Margaret machte sich das Team daran, die Schritte dieser spezifischen Leukämieentwicklung aufzuzeichnen.

Transiente Präleukämie ist eine einzigartige Erkrankung, die häufig bei Neugeborenen mit Down-Syndrom auftritt und entweder innerhalb von Tagen bis Monaten nach der Geburt spontan verschwinden oder sich innerhalb von vier Jahren durch den Erwerb zusätzlicher Mutationen bei einigen Personen in eine akute myeloische Leukämie verwandeln kann.

Was Dr. Wagenblast, Lechman und Dick zeigten in dieser Arbeit die unterschiedlichen zellulären und genetischen Ereignisse im Zusammenhang mit transienter Präleukämie, von ihren Anfängen im Fötus bis zur weiteren Progression zur Leukämie im Kindesalter.

Konkret konnte das Team bereits im zweiten Trimester eines Fötus mit Down-Syndrom eine Vielzahl von Blutzelltypen testen und feststellen, dass eine vorübergehende Präleukämie nur aus langfristigen hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) mit der GATA1-Mutation stammt. Präleukämie beginnt nicht bei HSCs aus Nicht-Down-Syndrom-Proben.

Nur HSCs sind in der Lage, das gesamte Blutsystem zu regenerieren und aufgrund ihrer einzigartigen kontinuierlichen Fähigkeit zur Selbsterneuerung eine langfristige Leistung aufrechtzuerhalten. In einem breiteren Bild könnte die Tatsache, dass der zelluläre Ursprung der pädiatrischen Leukämie nur auf Langzeit-HSZ beschränkt ist, Auswirkungen auf andere Arten von Leukämien bei Kindern jenseits des Down-Syndroms haben.

Akute Leukämie tritt erst auf, nachdem die ersten beiden Mutationen – die zusätzliche Kopie von Chromosom 21 und die GATA1-Mutation – vorhanden sind und die Nachkommen oder Nachkommen stromabwärts der veränderten Langzeit-HSZ „verschlüsselt“ haben, um weitere Mutationen zu erwerben, die zu einer vollständigen Transformation führen akute Leukämie, erklärt Dr. Lechman.

„Wir haben tatsächlich einen menschlichen Zustand in einer präklinischen Version hergestellt, indem wir demonstriert haben, wie die genetisch veränderten, zusätzlich zu den normalen menschlichen Blutstammzellen, darin wirken, und wir sind erfolgreich darin, die genauen, dynamischen Vorgänge genau nachzubilden, wie sich Leukämie entwickelt.“ “, sagt Dr. Dick. „Wir haben derzeit viele Ideen zu den erblichen Unregelmäßigkeiten, die diese Anomalien bei der Entstehung von Leukämie verursachen.“

Das Team identifizierte auch CD117/KIT als einen einzigartigen Proteinzelloberflächenmarker auf den veränderten krankheitsauslösenden Stammzellen, der die Vermehrung der Zellen bewirkt. Im präklinischen Modell und Setting waren die Forscher in der Lage, präleukämische Stammzellen mit niedermolekularen CD117/KIT-Inhibitoren gezielt zu eliminieren und zu eliminieren, um ihr Fortschreiten zu einer akuten Leukämie zu verhindern.

Die Forscher stellen fest, dass diese präventive Strategie möglicherweise bei Neugeborenen mit Down-Syndrom angewendet und sogar auf andere Leukämien im Kindesalter ausgeweitet werden könnte, von denen bekannt ist, dass sie während der fetalen Entwicklung eingeleitet werden.

„Die wissenschaftliche Relevanz der Fähigkeit, präkanzeröse Wunden zu bekämpfen und vor der Entwicklung von Krebszellen zu schützen, ist weitreichend“, sagt Dr. Dick. „Es würde sicherlich den Bereich der pädiatrischen Krebszellen verändern.“