Když šílený AIOLOS stáhne IKAROS dolů: Unikátní patogenní systém

Když šílený AIOLOS stáhne IKAROS dolů: Nový patogenní mechanismus

Primární imunodeficience, jako je stav extrémní smíšené imunodeficience (SCID), nastávají, když imunitní systém těla nefunguje správně, což vede ke zvýšené zranitelnosti vůči různým infekcím, autoimunitě a také rakovinovým buňkám. Většina z nich je získána a mají také skryté dědičné důvody. Skupina na TMDU ve skutečnosti určila jedinečný stav vyplývající z anomálie zdravého proteinu zvaného AIOLOS, který funguje prostřednictvím dříve neidentifikovaného patogenního systému zvaného heterodimerní porucha.

Členové genetické rodiny označovaní jako zdravé proteiny zinkového prstu IKAROS (IKZF) souvisejí s pokrokem lymfocytů, což je druh leukocytů spojený s imunitní akcí - což naznačuje, že anomálie u těchto členů rodiny mohou souviset s nedostatkem imunitního systému těla. Většina dosud studovaných studií se ve skutečnosti soustředila na zdravé proteiny IKAROS vepsané genetikou IKZF1, ačkoli základní systém, kde anomálie IKAROS vytvářejí nedostatek, ještě není zcela pochopen. Anomálie v AIOLOS - jeden další účastník členů rodiny IKZF, který je zapsán genetikou IKZF3 - byla v současné době také popsána, aby vytvořila genetický imunitní nedostatek. Výsledkem je, že výsledná mutantní zdravá bílkovina nefunguje správně, narušuje výkon zdravých bílkovin IKAROS.

Vědci TMDU objevili tento zbrusu nový systém, zatímco zkoumali důvod dříve nepopsaného získaného nedostatku B buněk pozorovaného v domácnosti lidí. Po sekvenování každé z genetik kódujících bílkoviny se skupina soustředila na studium AIOLOS, protože IKAROS je považován za důvod nedostatku B buněk. Odhalili, že mutantní druh AIOLOS, který existoval u členů této rodiny, prostě nestačil na to, aby fungoval, ale proaktivně se vázal na různé řady DNA, než je typická variace zdravého proteinu.

Proběhly s využitím verze počítačové myši, která vyživuje stejnou anomálii AIOLOS určenou v lidech k vyložení základního patogenního systému. AIOLOS a také IKAROS se navzájem vážou a vytvářejí „heterodimer“. Mutantní druh AIOLOS si udržel schopnost vázat IKAROS, poté však znemožnil typický rys IKAROSu a také vedl k tomu, že byl heterodimer najat do nesprávných oblastí genomu.

Když šílený AIOLOS stáhne IKAROS dolů: Nový patogenní mechanismus

"Jedná se o nový patogenní mechanismus, který jsme nazvali heterodimerní interference," uvádí vedoucí autor Motoi Yamashita, "kde mutantní protein v heterodimeru unese funkci normálního partnerského proteinu."

Skupina byla poté schopna uložit několik imunitních funkcí ve verzi počítačové myši vymazáním názvu dimerizační domény mutanta AIOLOS.

"Skutečnost, že bychom mohli zachránit fenotyp v našem modelu myši, naznačuje potenciální terapeutický přístup," uvádí Tomohiro Morio, starší autor. "Odstranění domény odpovědné za vazbu IKAROS v mutantním proteinu AIOLOS by mohlo zlepšit imunodeficienci pozorovanou u pacientů."

Zkoumání tohoto zcela nového patogenního systému, heterodimerní poruchy, by mohlo pomoci objasnit řadu různých dalších stavových postupů, jako je autoimunita a také pokrok rakovinných buněk, kde mutantní zdravé proteiny působí podobně.