Potenciální role genetické a environmentální interakce u poruchy autistického spektra

autismus

Vědci z Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health prokázali ve studii mozkových organoidů, že expozice běžnému pesticidu synergizuje s častou genovou mutací spojenou s autismem.

Výsledky představují jeden z nejjasnějších důkazů, že genetické a environmentální faktory mohou být schopny kombinovat a narušit tak neurovývoj. Vědci mají podezření, že genetické a environmentální faktory mohou přispívat ke zvýšené prevalenci poruchy autistického spektra, vývojové poruchy charakterizované kognitivními funkcemi, sociálními a komunikačními poruchami.

Použití mozkových organoidů ve studii také ukazuje cestu k rychlejším, levnějším a lidsky relevantnějším experimentům v této oblasti ve srovnání s tradičními studiemi na zvířatech.

Model mozkových organoidů vyvinutý vědci z Bloomberg School se skládá z koulí buněk, které se odlišují od kultur lidských kmenových buněk a napodobují vyvíjející se lidský mozek. Vědci ve studii zjistili, že chlorpyrifos, běžný pesticid, který údajně přispívá k vývojové neurotoxicitě a riziku autismu, dramaticky snižuje hladinu proteinu CHD8 v organoidech. CHD8 je regulátor aktivity genů důležitých pro vývoj mozku. Mutace v jeho genu, které snižují aktivitu CHD8, patří mezi nejsilnější z více než 100 genetických rizikových faktorů pro autismus, které byly dosud identifikovány.

Studie, která se objeví online 14. července v roce Environmental Health Perspectives, je první, kdo na lidském modelu ukazuje, že environmentální rizikový faktor může zesílit účinek genetického rizikového faktoru pro autismus.

"Jedná se o krok vpřed, který ukazuje souhru mezi genetikou a prostředím a její potenciální roli pro poruchu autistického spektra," říká vedoucí studie Lena Smirnova, Ph.D., výzkumná pracovnice na katedře environmentálního zdraví a inženýrství na Bloomberg School .

Podle Centra pro kontrolu a prevenci nemocí se klinicky vzácná až před 40 lety porucha autistického spektra nyní vyskytuje u zhruba dvou procent živě narozených dětí.

"Nárůst autistických diagnóz v posledních desetiletích je těžké vysvětlit - v tak krátké době nemohla dojít k populační genetické změně, ale také jsme nebyli schopni najít expozici prostředí, která by ji dostatečně zohledňovala." ”, Říká spoluautor studie, Thomas Hartung, MD, Ph.D., profesor a předseda Doerenkamp-Zbinden na katedře environmentálního zdraví a techniky v Bloomberg School. Hartung je také ředitelem Centra pro alternativy k testování na zvířatech na Bloomberg School. "Pro mě nejlepší vysvětlení zahrnuje kombinaci genetických a environmentálních faktorů," říká Hartung.

Interakce faktorů prostředí a genetické náchylnosti ke zvýšení rizika poruchy autistického spektra zůstává většinou neznámá, částečně proto, že tyto interakce bylo obtížné studovat. Tradiční experimenty s laboratorními zvířaty jsou drahé a mají pro člověka, zejména u poruch zahrnujících mozek a poznání, omezený význam.

Pokrok v metodách kmenových buněk v posledních desetiletích umožnil vědcům použít buňky lidské kůže, které lze transformovat nejprve na kmenové buňky a poté na téměř jakýkoli typ buněk a studovat je v laboratoři. V posledních letech se vědci rozšířili nad rámec jednoduchých buněčných kultur laboratorních misek, aby vytvořili kultury trojrozměrných organoidů, které lépe reprezentují složitost lidských orgánů.

Pro svou studii vědci použili mozkové organoidy k modelování účinků narušení genu CHD8 v kombinaci s expozicí chlorpyrifosu. Skupina vedená spoluautorem Herbertem Lachmanem, profesorem na Albert Einstein College of Medicine, vytvořila buňky, které tvoří organoidy, aby neobsahovaly jednu ze dvou normálních kopií genu CHD8. To modelovalo podstatné, ale méně než celkové oslabení aktivity genu CHD8, podobné tomu, které bylo pozorováno u lidí, kteří mají mutace CHD8 a autismus. Vědci poté zkoumali další účinek expozice chlorpyrifosu, který je stále široce používán na zemědělských produktech v USA i v zahraničí.

"Krátkodobé experimentální expozice s vysokými dávkami neodrážejí situaci v reálném životě, ale poskytují nám výchozí bod k identifikaci genetických variant, díky nimž mohou být jedinci náchylnější k toxickým látkám," říká Smirnova. "Nyní můžeme prozkoumat, jak interagují jiné geny a potenciálně toxické látky."

Vědci zjistili, že mozkové organoidy pouze s jednou kopií genu CHD8 měly ve svých buňkách pouze dvě třetiny normální hladiny proteinu CHD8, ale expozice chlorpyrifosu způsobila, že hladiny CHD8 byly mnohem nižší, čímž se mírný nedostatek změnil na závažný. Expozice jasně prokázala, jak může environmentální faktor zhoršit účinek genetického faktoru, což pravděpodobně zhorší progresi onemocnění a příznaky.

V rámci své studie vědci sestavili seznam molekul v krvi, moči a mozkové tkáni, u kterých předchozí studie prokázaly, že se u pacientů s autismem liší. Zjistili, že hladiny několika těchto zjevných biomarkerů autismu byly také významně změněny v organoidech nedostatkem CHD8 nebo expozicí chlorpyrifosu a moreso oběma.

"V tomto smyslu jsme ukázali, že změny v těchto organoidech odrážejí změny pozorované u pacientů s autismem," říká Smirnova.

Zjištění podle výzkumníků připravila půdu pro další studie interakcí gen-prostředí v nemoci pomocí organoidů odvozených od člověka.

"Použití trojrozměrných modelů odvozených od člověka, podobných mozkům, jako je ten v této studii, je dobrou cestou vpřed pro studium souhry genetických a environmentálních faktorů u autismu a dalších neurovývojových poruch," říká Hartung.