Vědci používají prenatální úpravy v preklinickém modelu ke korekci lysozomálního střádavého onemocnění

dítě

Vědci z dětské nemocnice ve Filadelfii (CHOP) přidali do rostoucího množství literatury demonstrující proveditelnost nápravy smrtelných genetických onemocnění před narozením a použili úpravu DNA základny v modelu prenatální myši k opravě lysozomálního ukládacího onemocnění známého jako Hurlerův syndrom. Pomocí editoru báze adeninu dodávaného v adeno-asociovaném virovém vektoru vědci opravili mutaci jedné báze zodpovědnou za stav, který začíná před narozením a postihuje více orgánů, s potenciálem způsobit smrt v dětství, pokud nebude léčen.

Zjištění byla dnes zveřejněna v Nature Communications.

"Tato studie ukazuje, že prenatální úprava bází pro Hurlerův syndrom je u modelu předklinické myši proveditelná," uvedl hlavní autor MD William H. Peranteau, ošetřující chirurg v divizi obecné, hrudní a fetální chirurgie na CHOP a Adzick-McCausland Distinguished Židle ve fetální a dětské chirurgii. "Kromě toho, že jsme ukázali přínos léčby nemoci před narozením, jsme také prokázali určitou korekci onemocnění pomocí úpravy základny po narození, což zdůrazňuje příslib úpravy základny před a po narození u Hurlerova syndromu."

Hurlerův syndrom, známý také jako mukopolysacharidóza typu I (MPS-IH), je lysozomální skladovací choroba, která postihuje přibližně 1 ze 100,000 6 dětí v západním světě a je obvykle způsobena jedinou mutací DNA báze, kde je místo adeninu přítomen adenin guanin. Ve věku 5 měsíců se u dětí může objevit otok jater a sleziny, kýly břišní stěny, abnormality pohybového aparátu, degenerace sítnice a neurokognitivních funkcí a srdeční onemocnění. Neléčeni mohou pacienti zemřít na kardiorespirační komplikace ve věku 10 až XNUMX let. I při léčbě se u pacientů vyskytnou komplikace, protože současná léčba má omezenou účinnost, zejména při opožděném zahájení léčby.

Protože patologie onemocnění začíná před narozením, výzkumný tým viděl syndrom jako kandidáta na prenatální léčbu. V rámci tohoto cíle vědci použili k úpravě mutovaného adeninu na guanin v myším modelu MPS-IH základní editaci CRISPR, která vyžaduje pouze jednořetězcový zlom DNA, a je považována za efektivnější a bezpečnější než jiné přístupy k úpravám.

Vědci použili virový vektor viru sérotypu 9 (AAV9) spojený s adeno k dodání základního editoru modelu fetální myši. Ukázali, že prenatálně ošetřené myši prokázaly zvýšené přežití a zlepšení metabolických, kosterních a srdečních onemocnění. Za zmínku stojí, že vědci pozorovali korigované buňky nejen v játrech, ale také v srdci, což prokázalo, že léčba byla účinná u více orgánů.

Abychom posoudili proveditelnost léčby po narození, vědci testovali přístup u 10týdenních myší MPS-IH a pozorovali účinnou úpravu na cíli v srdci a játrech, což bylo také spojeno se zlepšením srdce. Zatímco u kontrolních modelů s tímto onemocněním došlo ke snížení srdečního rytmu mezi 4 a 6 měsíci, což někdy vedlo k úmrtí, postnatálně ošetřené myši vykazovaly srdeční onemocnění ve 4 měsících, ale progrese se zpomalila ve věku 4 až 6 měsíců. Podobně jako u myší prenatálně ošetřených, žádná z myší ošetřených po narození nezemřela v koncovém bodě studie.

"Vzhledem k prenatálnímu nástupu onemocnění, potenciálu neinvazivní prenatální diagnostiky a progresivní a morbidní povaze onemocnění představují Hurlerův syndrom a další lysozomální skladovací choroby atraktivní cíle pro léčbu před narozením," uvedl Peranteau. „Přestože je před klinickým překladem stále nutné důsledně charakterizovat bezpečnost těchto přístupů pro matky a plody, tato studie důkazu koncepce nabízí naději na genetická onemocnění s omezenou postnatální léčbou.“