Pozoruhodné nové poznatky o patologii Usherova syndromu

Pozoruhodné nové poznatky o patologii Usherova syndromu

Syndrom lidského Ushera (USH) je nejčastější formou dědičné hluchoslepoty. Utrpení mohou být od narození hluchí, mohou trpět poruchami rovnováhy a nakonec s progresí nemoci ztratí zrak. Výzkumná skupina vedená profesorem Uwe Wolfrumem z Ústavu molekulární fyziologie na Univerzitě Johannesa Gutenberga v Mainzu (JGU) již zhruba 25 let provádí výzkum Usherova syndromu. Ve spolupráci se skupinou vedenou profesorem Reinhardem Lührmannem na Institutu Maxe Plancka pro biofyzikální chemii v Göttingenu jeho tým nyní identifikoval nový patomechanismus vedoucí k Usherovu syndromu.

Zjistili, že protein Usans syndromu typu 1G typu XNUMXG SANS hraje klíčovou roli v regulaci procesu sestřihu. Vědci dále dokázali prokázat, že defekty proteinu SANS mohou vést k chybám v sestřihu genů souvisejících s Usherovým syndromem, které mohou onemocnění vyvolat.

"Naším cílem je objasnit molekulární základnu, která vede k degeneraci světlocitlivých fotoreceptorových buněk v oku v případě Usherova syndromu," uvedl profesor Uwe Wolfrum. U pacientů s USH mohou být kochleární implantáty použity ke kompenzaci ztráty sluchu. V současné době však neexistuje žádná léčba související slepoty. Současné vyšetřování se zaměřuje na jeden z proteinů Usherova syndromu, protein USH1G, známý jako SANS. Předchozí výzkum provedený týmem Wolfrum prokázal, že SANS působí jako protein lešení. SANS má více domén, do kterých mohou dokovat další proteiny, čímž zajišťuje správnou buněčnou funkci. Mutace v genu USH1G / SANS vedou k poruchám sluchových a vestibulárních vláskových buněk ve vnitřním uchu a fotoreceptorových buněk sítnice, které jsou odpovědné za senzorické vady u pacientů s Usherovým syndromem.

Zůstává nejasné, jak SANS přispívá k patogenním procesům v oku. Kódovaný genem USH1G je protein exprimován ve fotoreceptorech buněk sítnice a glia. "Dosud jsme mysleli na SANS jednoduše jako na molekulu lešení, která se účastní transportních procesů v cytoplazmě spojených s řasinkami," řekl Wolfrum. "Ale nedávno, Adem Yildirim ve své Ph.D. práce vedená v mezinárodní Ph.D. Program (IPP) v Mainzu zjistil, že SANS interaguje s faktory sestřihu, aby reguloval sestřih pre-mRNA. “

Pozoruhodné nové poznatky o patologii Usherova syndromu

SANS reguluje sestřih pre-mRNA

Spojování je důležitý proces v cestě od kódujícího genu k biosyntéze proteinů. Co se stane během sestřihu je to, že nekódující introny jsou odstraněny z původně transkribované pre-mRNA, nebo v případě alternativního sestřihu jsou vyloučeny exony, které nejsou nutné pro následující variantu proteinu. Výsledná mRNA se poté použije pro biosyntézu proteinů. Proces sestřihu je katalyzován v jádru spliceosomem, dynamickým, vysoce komplexním molekulárním strojem, který je postupně sestaven během procesu sestřihu z řady subkomplexů proteinových a RNA složek.

"Byli jsme překvapeni naším zjištěním, že SANS není jen součástí transportu do řasinek na povrchu buňky, ale je také aktivní v jádru a může tam také modulovat proces sestřihu," uvedl Wolfrum s odkazem na své výsledky publikované v Výzkum nukleových kyselin. V buněčném jádru je SANS zodpovědný za přenos komplexů tri-snRNP nebo složek subkomplexů spliceosomu z Cajalových těl, jakési molekulární montážní linky, do takzvaných jaderných skvrn. V tomto kompartmentu se komplexy tri-snRNP váží na sestavu spliceosomu, aby ji následně aktivovaly. SANS se také pravděpodobně zapojí do recyklace komponent tri-snRNP zpět do těl Cajal.

Absence SANS a také patogenní mutace genu USH1G / SANS zabraňují správnému sestavení a postupné aktivaci spliceosomu. To zase potlačuje správné sestřih jiných genů souvisejících s Usherovým syndromem, což nakonec vede k jejich dysfunkci, a tedy k rozvoji poruchy. „Poskytujeme tedy první důkaz, že sestřihová dysregulace se může podílet na patofyziologii Usherova syndromu,“ shrnují autoři své výsledky ve svém článku. A profesor Uwe Wolfrum dodal: „Kromě nových poznatků týkajících se mechanismu sestřihu jsme identifikovali také nové aspekty, které se snažíme prozkoumat s ohledem na vývoj konceptů pro léčbu a terapii Usherova syndromu v budoucnu.“