Poruchy nalezené v neuronech pocházejících od lidí se schizofrenií a genetickými mutacemi

Poruchy nalezené v neuronech pocházejících od lidí se schizofrenií a genetickými mutacemi

Vědecký tým prokázal, že uvolňování neurotransmiterů v mozku je narušeno u pacientů se schizofrenií, kteří mají vzácnou mutaci jednoho genu, o které je známo, že předurčuje lidi k řadě poruch neurového vývoje.

Je příznačné, že výsledky výzkumu s neurony pocházejícími z člověka potvrdily předchozí i nové experimenty, které zjistily stejné velké snížení uvolňování neurotransmiterů a synaptické signalizace u geneticky upravených lidských neuronů se stejnou genetickou variantou - delecí neurexinu 1 (NRXN1). NRXN1 je gen kódující protein v synapse, buněčné spojení, které spojuje dvě nervové buňky, aby efektivně komunikovaly.

Výzkum s lidskými i technickými lidskými neurony také zjistil zvýšení hladin CASK, proteinu vázajícího NRXN1, které byly spojeny se změnami v genové expresi.

"Ztráta jedné kopie tohoto genu neurexinu 1 nějak přispívá k etiologii nebo mechanismu onemocnění u těchto pacientů se schizofrenií," říká molekulární neurolog ChangHui Pak, odborný asistent biochemie a molekulární biologie na University of Massachusetts Amherst a hlavní autor publikovaného výzkumu v Sborník Národní akademie věd. "Způsobuje to deficit neurální komunikace."

Pak rychle dodává, že ačkoli tato mutace s jedním genem vystavuje lidi riziku schizofrenie, autismu, Tourettova syndromu a dalších neuropsychiatrických poruch, „na konci dne nevíme, co schizofrenii způsobuje. Tato varianta nám umožňuje nahlédnout do toho, jaké buněčné dráhy by byly narušeny u lidí se schizofrenií, a vést ke studiu této biologie. “

Když prováděla většinu výzkumu, pracovala Pak v laboratoři Stanfordské univerzity Thomase Südhofa, neurologa, který v roce 2013 sdílel Nobelovu cenu za fyziologii nebo medicínu za pomoc při položení molekulárního základu pro chemii mozku, včetně uvolňování neurotransmiterů.

Výzkumný tým získal vzorky buněk od pacientů se schizofrenií s delecí NRXN1, kteří darovali vzorky do národního biorepozitáře pro genetické studie psychiatrických poruch. Pak a kolegové převedli vzorky účastníků na kmenové buňky a poté je změnili na funkční neurony ke studiu. "Převíjíme tyto buňky zpět, téměř jako stroj času - jak vypadal mozek těchto pacientů na začátku," vysvětluje Pak.

Laboratoře na Stanfordu, Rutgersově univerzitě a FUJIFILM Cellular Dynamics se nezávisle podílely na generování a analýze neuronů. Pro srovnání s neurony odvozenými od člověka vytvořili Pak a tým lidské neurony z embryonálních kmenových buněk a vytvořili je tak, aby měli o jednu kopii genu NRXN1 méně. S vytvořenými lidskými neurony si dříve všimli poškození neurotransmiterů a zajímalo se, zda budou mít stejné nálezy s neurony odvozenými od pacientů.

"Bylo dobře vidět konzistentní biologické zjištění, že delece neurexinu 1 u těchto pacientů skutečně narušuje jejich neuronální synaptickou komunikaci, a zadruhé, že je to reprodukovatelné na různých místech, ať už kdokoli provede experiment," říká Pak.

Výzkumníci pozoruhodně neviděli stejné snížení uvolňování neurotransmiterů a další účinky v inženýrských myších neuronech s analogickou delecí NRXN1. "To naznačuje, že tento fenotyp obsahuje složku specifickou pro člověka." Lidské neurony jsou vůči této genetické urážce obzvláště zranitelné ve srovnání s jinými organismy, což zvyšuje hodnotu studia lidských mutací v lidských buněčných systémech, “říká Pak.

Schopnost reprodukovat výsledky je klíčem k vývoji léků, které mohou lépe léčit schizofrenii. "Všechno se dělo naslepo a na různých místech." Chtěli jsme se nejen dozvědět o biologii, ale také být na špici naší hry, abychom zajistili důslednost a reprodukovatelnost těchto zjištění, “říká Pak. "Ukázali jsme poli, jak toho lze dosáhnout."

Pak a její tým nyní pokračují ve výzkumu v laboratoři Pak Lab s podporou pětiletého grantu 2.25 milionu USD od Národního ústavu duševního zdraví. Vědci používají nejnovější metodiky kmenových buněk a neurovědy k prozkoumání molekulárního základu synaptické dysfunkce u schizofrenie a dalších neuropsychiatrických poruch.