Lze zabránit leukémii u dětí s Downovým syndromem?

Down syndrom

Vědci princezny Margaret vůbec poprvé vypracovali, kde a přesně jak začíná leukémie, stejně jako u dětí s Downovým syndromem v preklinických verzích, což je způsob, jak se těmto rakovinným buňkám v budoucnu vyhnout.

Děti s Downovým syndromem mají ve skutečnosti 150krát zvýšenou hrozbu vzniku myeloidní leukémie během prvních 5 let svého života. Přesto zařízení, kterým se přidaný duplikát chromozomu 21 naklání k leukémii, zůstává vágní.

Downův syndrom je vrozené onemocnění způsobené svévolnou chybou v buněčném dělení ve velmi časném pokroku člověka, která vede k dalšímu duplikátu chromozomu 21. Tento přidaný duplikát vytváří vyvíjející se modifikace i fyzické atributy spojené se syndromem, spočívající v náchylnosti k leukémii.

Specifický druh krvinek, u nichž leukémie začíná v rozvoji plodu, spolu s dědičnými změnami, které vytvářejí tuto buňku, aby nakonec byla preleukemická, se však vědcům dříve vyhýbali. Kromě toho nebyly identifikovány další anomálie, které je třeba v průběhu mládí vybudovat, aby se preleukémie změnila přímo na intenzivní leukémii.

Výzkum a výsledky velmi raného vývoje leukémie u Downova syndromu z výzkumné laboratoře hlavní vědecké pracovnice princezny Margaret Dr. Johna Dicka jsou zveřejněny v Věda, 9. července 2021. Postdoktorandské studium Dr. Elvin Wagenblast je prvním spisovatelem a vědecký pracovník Dr. Eric Lechman je spoluautorem spolu s Dr. Dickem.

"Celá řada buněčných událostí již proběhla dříve, než je člověku diagnostikována nemoc," popisuje Dr Dick. "V tu chvíli nemůžete říct, který sled událostí se stal jako první, jen víte, že se to již stalo."

"Vůbec poprvé nám naše verze poskytuje pochopení přímo pro postup lidské leukémie." Nakonec bychom mohli být schopni zastavit intenzivní zdravotní problém tím, že ho budeme léčit v nejranějším stadiu, kdy je preleukemický, a zastavit jeho vývoj, aby se dokončila foukaná leukémie. “

Použitím preklinického modelu, který zahrnuje buňky lidského Downova syndromu z biobanky lidské tkáně, spolu s vylepšenou metodou CRISPR / Cas9 pro alteraci genů v kmenových buňkách lidské krve, kterou vyvinuli Dr. Wagenblast a Lechman z princezny Margaret se tým rozhodl zmapovat kroky spojené s touto konkrétní evolucí leukémie.

Přechodná preleukemie je jedinečný stav často se vyskytující u novorozenců s Downovým syndromem, který může buď spontánně zmizet během několika dní až měsíců po narození, nebo se během čtyř let transformovat na akutní myeloidní leukémii získáním dalších mutací u některých jedinců.

Co dr. Wagenblast, Lechman a Dick v této práci odhalili odlišné buněčné a genetické události související s přechodnou preleukemií, od jejich počátků u plodu, k dalšímu postupu k leukémii v dětství.

Tým konkrétně dokázal otestovat různé typy krevních buněk a určit, že přechodná preleukémie pochází pouze z dlouhodobých hematopoetických kmenových buněk (HSC) s mutací GATA1 již ve druhém trimestru plodu s Downovým syndromem. Preleukémie nezačíná u HSC ze vzorků bez Downova syndromu.

Pouze HSC jsou schopné regenerovat celý krevní systém a udržovat dlouhodobý výdej díky své jedinečné nepřetržité schopnosti samoobnovy. V širším kontextu může mít skutečnost, že buněčný původ dětské leukémie je omezen pouze na dlouhodobé HSC, důsledky pro jiné druhy dětských leukémií kromě Downova syndromu.

Akutní leukémie se vyskytuje až poté, co jsou na místě první dvě mutace - další kopie chromozomu 21 a mutace GATA1 - a „klíčily“ potomky nebo potomky po proudu od pozměněných dlouhodobých HSC k získání dalších mutací, které vedou k plně transformované akutní leukémie, vysvětluje Dr. Lechman.

"Ve skutečnosti jsme vytvořili lidský stav v předklinické verzi tím, že jsme demonstrovali, jak v něm kromě běžných lidských krevních kmenových buněk působí geneticky modifikované, a také jsme prosperovali při obnovování přesných a dynamických akcí přesně podle toho, jak se leukémie utváří." , “Říká doktor Dick. "V současné době máme spoustu nápadů týkajících se dědičných nepravidelností, které tyto anomálie vedou, když vytvářejí leukémii."

Tým také identifikoval CD117 / KIT jako jedinečný marker povrchu bílkovinných buněk na změněných kmenových buňkách pohánějících chorobu, které způsobují proliferaci buněk. V předklinickém modelu a nastavení byli vědci schopni zacílit a eliminovat preleukemické kmenové buňky pomocí inhibitorů CD117 / KIT s malou molekulou, aby se zabránilo jejich progresi k akutní leukémii.

Vědci poznamenávají, že tato preventivní strategie by mohla být potenciálně použita u novorozenců s Downovým syndromem a dokonce rozšířena na další dětské leukémie, o nichž je známo, že jsou zahájeny během vývoje plodu.

"Vědecký význam schopnosti zaměřit se na předrakovinné vředy a chránit před vývojem na rakovinné buňky je rozsáhlý," říká Dr. Dick, "Určitě by to změnilo oblast pediatrických rakovinných buněk."